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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

师恩难忘******

　　刘末利

　　1960年，对于当下，已是十分遥远。对于我，那时从学校毕业，加入中新社大家庭的情景，还是如此清晰在目。那时的我，即使与同时进中新社的同学相比，也显得非常稚嫩。我的第一个工作岗位是在专稿部通讯组。资深同事们对我关爱有加，社领导、部门领导对我的点滴表现，都给予鼓励、赞许。

　　记得1961年的春天，我奉命出差，地点是天津市区。组内资深记者张益常陪我同行，她侧重采访天津郊区。这样的安排体现了良苦用心。当时兼部主任的副社长王纪元说过：“要是刘末利一个人出门，还分不清东南西北呢。”

　　几十年来，这个“评语”一直牢记在心。1963年初，我奉调至上海记者站。第二年的春天，浙江省侨务工作会议在杭州召开。总社指定我前往采访是次会议。第一次采访大型会议，我毫无把握。到了杭州，得知张帆社长也将应邀赴会，更使我忐忑不安，心想千万不能在社领导面前“出洋相”。张帆社长抵达杭州后，抽空了解了我的采访计划。他当即给我出题目，约请与会的杭州、宁波、温州等市侨务部门负责人座谈，他也参加。社长手把手的指导，真是十分难得的学习机会。一切安排妥当，座谈就在晚上。趁那天下午休会，常驻杭州的摄影记者沈鸣陪张帆社长游虎跑，我也随行。我们在虎跑山上喝茶、聊天。后又驱车前往梅家坞，品尝龙井新茶。我倒是先把握了这个“机会”，享受龙井的美妙，一杯接一杯，忘乎所以。返程途中，自我感觉不妙——晕车了。回到宾馆，免去晚饭还不行。待到座谈会即将开始，与会者陆续到达。我却因胃里“翻江倒海”，忍不住奔进卫生间一阵呕吐。多少年来，无论我怎样努力，也想不起那次座谈的主题以及写稿过程，永远记得的是张帆社长曾经说过：“你这种身体，怎么当记者呀！”

　　这个“洋相”出得够可以的了。晕车固然是因为“内耳前庭平衡感受器受运动刺激而影响神经中枢的症状”，算不上疾病，但对一个记者确实很麻烦。“杭州事件”使我明白必须与那个平衡感受器“对着干”。后来，我因采访而海、陆、空都“晕”过了。印象最深的是上世纪80年代前期，上海决定恢复经过台湾海峡的上海至福州航班，我参加首航采访。事先我一心要在船上“现场采访”。没料到船刚出吴淞口，我就晕得躺倒了。眼看完成任务有难，幸好一位同行大力支持。他根据我的要求在旅客中物色采访对象，再陪着我前去。我就在“采访—躺下—再采访—再躺下”的节奏中完成“首航”。

　　岁月流逝。时至上世纪70年代末，终于盼来中新社恢复建制。我从上海某出版社回归中新社。1979年初，上海分社“开张”，包括分社负责人，人员只有七八个，我包揽了上海全部的经济报道工作。那时国家进入“以经济建设为中心”的新时期。上海曾经是远东经济发达的大城市，又是全国工业基地；在执行国家经济体制改革、对外开放的方针中，自有许多符合经济规律的创新之举。何况还有引进30万吨乙烯工程的上海石油化工总厂、以进口矿砂为原料的宝山钢铁总厂正在加紧建设。在这样的背景下，上海分社的经济报道应该做得有声有色，实际上却是将近3年没有达到总社的要求。上海分社“经济报道没做好”，使我承受巨大压力。我感到迷惘，无所适从。某年，总编室主任徐曰琮来上海分社。我不知道他此行的“任务”。但是他私下对我说，上海分社经济报道没有做好，责任不在于我，我已经尽职了。此话使我得到极大宽慰。1982年春，当时的副社长王士谷率总社新闻部、专稿部及广东、福建等分社的各路精英云集上海，召开经济报道工作会议。会议下达了总社对经济报道的方针和思路，交流了经济采编的经验。会下有关部门领导对我更有针对性地点拨和指导，特别鼓励我要敢于采访重大题材。于我，真是醍醐灌顶！总社领导在多年没有做好经济报道的上海分社召开经济工作会议，目的明确，效果显见。我走出了“中新社是新华社的补充”、“上海分社以报道侨务、文艺、体育等‘三宝’为主”等中新社初创时期办社和报道思想的局限，在报道思想和业务能力上都进入了一个新阶段。

　　也是在1982年，总社召开专稿工作会议，明确了“面向中间，反映现实”的专稿工作新方针。这是针对国内外形势的变化，针对海外读者迫切希望了解中国新时期政治、经济新动向而拟定的。其时香港《明报》、《快报》等常见署名“宗涓”的专电，评述中国时政。文笔挥洒自如，读得我如痴如醉，不胜钦羡。我本专稿部出身，于是学样“跟进”。专稿部负责人时来电话，给我鼓励。1984年底，我赴总社参加工作会议期间，还当面请教，受益匪浅，为我此后坚持专稿写作打下基础。上述时期，除了总社和相关部门领导之外，我的多位老同事，也给我莫大支持和鼓励，他们是我的益友，更是良师。我永远感谢他们。挂一漏万，在此不一一列举姓名了。

　　1984年底，各地方分社换班。总社委任我为上海分社采编主任。我毫无思想准备，心中茫然。刚卸任的上海分社社长姚凡对我关心又支持。他“面授机宜”道：不要脱离采编第一线。一来采编业务是我的“强项”；二来只有身在“第一线”才能指挥和组织分社的采编活动。后来，我一直按照他提示的原则去做。虽然辛苦，于我个人、于分社都足见成果，毋庸多言。

　　在中新社40年一路跋涉之中，得到多位领导、资深同事们的培养、帮助，十分难得；唯有满怀感激，永远念叨：“师恩难忘”！

　　(历史资料)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）